第 19 周学习包：肿瘤体积、药效终点与数据解释

本周核心问题

一条“漂亮”的组均值肿瘤曲线，是否掩盖了基线差异、个体无反应、毒性退出、测量误差或不一致的 TGI 公式？

一、学习目标

完成本周后，应能够：

1. 使用并审查常见皮下瘤体积公式；
2. 识别卡尺测量、肿瘤形状和观察者带来的误差；
3. 区分 absolute tumor volume、change、relative volume 和 growth rate；
4. 正确阅读 individual spider plot、group curve 和 waterfall；
5. 解释 T/C、TGI、regression、event-free survival 和 time-to-endpoint；
6. 明确 TGI 有多种公式，报告必须给出定义；
7. 将 body weight、clinical signs、attrition 与 efficacy 联读；
8. 判断数据支持 tumor stasis、regression 还是仅 growth delay。

二、学习时间安排

标准版：4 小时

深入版：6 小时

• 阅读 NCI PDXNet consensus 的 endpoint 与图表建议 60 分钟；
• 从原始 individual volumes 重画 spider/mean/event plots 45 分钟；
• 比较两种 TGI 公式对同一数据的结果 30 分钟；
• 与 in vivo/统计同事复盘一次 attrition 和 censoring 45 分钟。

三、课前诊断

1. L×W²/2 中 L 和 W 如何定义？
2. 组均值下降是否代表每只动物都 regression？
3. SEM 小是否代表个体反应一致？
4. TGI 80% 是否等于肿瘤缩小 80%？
5. TGI 可能超过 100% 吗？如何解释？
6. Vehicle 组提前大量退出时，Day 28 T/C 能否直接计算？
7. 达 humane endpoint 的动物能否从图中删除？
8. Tumor stasis 与 regression 的基线参照是什么？
9. 一只动物多个肿瘤能否当成独立 n？
10. 体重下降如何影响药效解释？

四、肿瘤体积测量

4.1 常见近似公式

皮下实体瘤常用：

V ≈ L × W² / 2

其中 L 为较长径、W 为与其垂直的较短径。该公式近似椭球，但不同机构可能使用不同系数或三径公式。必须在 protocol 和 report 中固定定义，不可中途变换。

4.2 教学计算

L=10 mm, W=8 mm：

V = 10 × 8² / 2 = 320 mm³

若 W 测成 9 mm：

V = 10 × 9² / 2 = 405 mm³

宽度仅差 1 mm，体积增加约 26.6%，因为 W 被平方。测量一致性非常关键。

4.3 测量风险

• 不规则、扁平、分叶或坏死肿瘤不符合椭球假设；
• 毛发、皮肤厚度和水肿；
• 卡尺夹压程度；
• L/W 方向不一致；
• observer 知道组别；
• 同日测量顺序和时间；
• 超大/溃疡肿瘤难以准确测量；
• 双侧肿瘤的动物层相关性。

措施：训练、盲法、重复测量规则、仪器检查、记录原始 L/W 而非只存计算体积、必要时影像正交。

五、四种基本表达

5.1 Absolute tumor volume

保留真实大小和 humane-endpoint 意义，但 baseline 差异会影响比较。

5.2 Change from baseline

ΔV = V_t − V_0

ΔV<0 表示相对研究起始发生 regression。

5.3 Relative tumor volume（RTV）

RTV = V_t / V_0

RTV=1 为 stasis；<1 为 regression；>1 为 growth。比值可能放大小 baseline 的测量误差。

5.4 Growth rate/model-based longitudinal measure

使用所有时间点估计 growth slope 或 treatment effect，可减少任意选一天的局限，但需要预设模型、处理非线性、相关性和退出。

六、必须同时看的图

6.1 Individual spider plot

每只动物一条曲线，用于识别：

• responder/nonresponder；
• regression 与 regrowth；
• measurement jump；
• early exit；
• 组内异质性。

6.2 Group summary curve

展示总体趋势，但需说明 mean/median、SD/SEM/CI、每个时间点 n 和退出。SEM 表示均值不确定性，不是个体变异范围。

6.3 Waterfall plot

常按最佳或指定时间点的相对变化展示。必须说明：

• 选择哪个时间点/最佳响应；
• baseline；
• 退出和无可评估动物；
• threshold。

6.4 Event-free survival plot

事件可定义为肿瘤达到某体积、倍增、死亡或其他预设标准。不同事件定义产生不同曲线，必须明确 censoring 规则。

七、T/C 与 TGI

7.1 Tumor volume T/C

一种常见形式：

T/C (%) = mean tumor volume_treated / mean tumor volume_control × 100%

它比较某时点组大小，但不直接反映相对 baseline 的 regression。

7.2 基于变化量的 TGI

一种常见形式：

TGI (%) = [1 − (T_t − T_0)/(C_t − C_0)] × 100%

其中 T_0/C_0 为治疗/对照组 baseline，T_t/C_t 为指定时点。

解释：

• 0%：治疗组增长与对照近似；
• 100%：治疗组平均 stasis（T_t≈T_0）；

• 100%：治疗组平均 regression；

• <0%：治疗组增长更快。

但若 control growth 很小，分母接近零，TGI 会不稳定。

7.3 公式不可互换

有些报告用 RTV T/C、median、geometric mean 或其他定义。必须给公式、指定日期、纳入动物和缺失处理，不能只写“按照标准 TGI”。

八、Response、regression 与 durability

项目可预设：

• stable disease/tumor stasis；
• partial regression/response；
• complete regression/response；
• time to response；
• duration of response；
• regrowth after treatment stop；
• event-free survival。

不同研究体系阈值不同，应遵循预设、适用的共识或项目标准。不能把组均值低于 baseline 称为每个动物 complete response。

NCI PDXNet 推荐用至少两类互补指标：一类比较 on-treatment 与 baseline（说明 regression/stabilization），另一类与 control 或 event time 比较。

九、Attrition、censoring 与 informative missingness

9.1 为什么不能静默删除

动物退出可能因为：

• tumor burden；
• treatment toxicity；
• 非相关疾病/技术事件；
• measurement unavailable；
• humane endpoint。

这些原因与 treatment/outcome 相关时是 informative missingness。只展示仍在研究的动物会产生 survivor bias。

9.2 报告最低要求

• 每组起始和各时点 n；
• 每只退出时间与原因；
• primary analysis 如何纳入/删失；
• sensitivity analysis；
• event endpoint 与 tumor plot 的对应；
• 未测值不以零或随意 last observation 填充。

十、Tolerability 联读

至少并排展示：

• individual body-weight % change；
• clinical observations；
• dose interruptions；
• death/necropsy；
• 必要的 laboratory markers；
• exposure。

若强 TGI 只出现在明显体重下降/低活动的组，需判断肿瘤抑制是否部分来自系统毒性或整体生长受抑。

十一、计算案例

Baseline：治疗组 T0=100 mm³，对照组 C0=110 mm³。

Day 21：治疗组 Tt=90 mm³，对照组 Ct=510 mm³。

TGI = [1 − (90−100)/(510−110)] ×100%
    = [1 − (−10/400)] ×100%
    = 102.5%

解释：治疗组平均相对 baseline 略有 regression，因此 TGI 略高于 100%。它不意味着每只动物都 regression 102.5%，也不是“杀死 102.5% 肿瘤”。

十二、报告审查清单

• 原始 L/W 和计算公式一致；
• observer/测量 QC 与盲法明确；
• baseline volume 和随机平衡可见；
• individual spider plots 提供；
• summary 图标明 n、分散度和缺失；
• T/C/TGI 公式、日期和纳入规则明确；
• 至少一个 baseline-relative 和一个 control/event-relative 指标；
• regression/stasis/response threshold 预设；
• early exit、humane endpoint 和 censoring 透明；
• body weight、clinical signs、dose interruptions 与 exposure 联读；
• 统计方法考虑纵向重复测量；
• 结论包含效应大小与 CI，而非只给 p 值。

十三、综合案例

候选组 Day 28 mean tumor volume 为 vehicle 的 20%，p<0.01；但 vehicle 10 只中只有 4 只仍在 Day 28，其余因肿瘤过大退出；候选组 2 只因体重下降退出且未计入均值；无 individual plot。

参考分析

Day 28 均值比较受双向 informative attrition 严重影响，不能独立支持强药效。需查看所有 individual curves、退出原因、预设 event endpoint、body weight 和分析规则；可在所有动物仍可评估的较早时点比较，并使用 event-free/纵向方法。候选毒性退出必须保留在耐受和 sensitivity interpretation 中。

十四、闭卷验收与答案

1. 常见体积公式？——L×W²/2，但需按方案固定。
2. W 误差为何重要？——被平方。
3. RTV=1 表示？——相对 baseline stasis。
4. TGI 100% 表示？——按变化量公式治疗组平均不增长，不是清除全部肿瘤。
5. TGI>100% 可能吗？——可能，提示平均 regression。
6. SEM 表示个体变异吗？——不是，主要是均值精度。
7. 为什么看 individual？——异质、退出、regrowth 和异常测量。
8. event endpoint 要定义什么？——事件、起点、censoring。
9. attrition 为何可能有偏？——与治疗/结果相关。
10. PDXNet 为什么建议两类指标？——同时证明相对 baseline 的反应和相对 control/事件的差异。

十五、本周最终交付物

用一套原始数据制作四图一表：individual spider、group summary、waterfall、event-free curve，以及 T/C/TGI/response/attrition 定义表；附一页解释边界。

十六、延伸阅读

1. NCI PDXNet consensus recommendations for PDX growth and antitumor activity
2. ARRIVE Guidelines 2.0