变量	数值	含义
C0	105	对照 baseline
Ct	505	对照 Day 21
T0	100	治疗 baseline
Tt	80	治疗 Day 21 均值
个体变化	−65…+20%	8 只 waterfall

第 19 周学习包：肿瘤体积、药效终点与数据解释

本周核心问题

一条“漂亮”的组均值肿瘤曲线，是否掩盖了基线差异、个体无反应、毒性退出、测量误差或不一致的 TGI 公式？

一、学习目标

完成本周后，应能够：

使用并审查常见皮下瘤体积公式；
识别卡尺测量、肿瘤形状和观察者带来的误差；
区分 absolute tumor volume、change、relative volume 和 growth rate；
正确阅读 individual spider plot、group curve 和 waterfall；
解释 T/C、TGI、regression、event-free survival 和 time-to-endpoint；
明确 TGI 有多种公式，报告必须给出定义；
将 body weight、clinical signs、attrition 与 efficacy 联读；
判断数据支持 tumor stasis、regression 还是仅 growth delay。

二、学习时间安排

标准版：4 小时

学习块	时间	任务	产出
诊断	15 min	10 题	盲点清单
测量与曲线	60 min	volume、individual/mean	图表审查表
药效指标	75 min	T/C、TGI、response、event	公式卡
缺失与耐受	45 min	attrition/censoring/body weight	风险表
计算案例	30 min	手工计算	完整算式
验收	15 min	闭卷测验	得分

深入版：6 小时

阅读 NCI PDXNet consensus 的 endpoint 与图表建议 60 分钟；
从原始 individual volumes 重画 spider/mean/event plots 45 分钟；
比较两种 TGI 公式对同一数据的结果 30 分钟；
与 in vivo/统计同事复盘一次 attrition 和 censoring 45 分钟。

三、课前诊断

L×W²/2 中 L 和 W 如何定义？
组均值下降是否代表每只动物都 regression？
SEM 小是否代表个体反应一致？
TGI 80% 是否等于肿瘤缩小 80%？
TGI 可能超过 100% 吗？如何解释？
Vehicle 组提前大量退出时，Day 28 T/C 能否直接计算？
达 humane endpoint 的动物能否从图中删除？
Tumor stasis 与 regression 的基线参照是什么？
一只动物多个肿瘤能否当成独立 n？
体重下降如何影响药效解释？

课前诊断参考答案（先独立作答，再展开核对）

L 为较长径，W 为与其垂直的较短径：该公式近似椭球；不同机构可能使用不同系数或三径公式，必须在 protocol 和 report 中固定定义，不可中途变换。
不代表：组均值只反映平均水平，可能掩盖 responder/nonresponder 异质性，甚至来自“少数深回缩+多数进展”；需查看 individual spider plot。
不是：SEM 表示均值的不确定性，不是个体变异范围；个体分散程度应看 SD、CI 或个体曲线。
不等于：TGI 80% 表示治疗组增长被抑制了对照组增长变化的 80%，不是肿瘤体积缩小 80%；体积缩小对应变化量为负（regression）。
可能：TGI>100% 提示治疗组平均相对 baseline 出现 regression（T_t<T_0）；如计算案例 TGI=102.5%，即治疗组从 100 mm³ 降到 90 mm³，也不意味着“杀死 102.5% 肿瘤”。
不能直接计算：vehicle 大量退出后，Day 28 只剩选择性幸存动物，T/C 受 survivor bias 影响；应在所有动物仍可评估的较早时点比较，或使用 event-free/纵向方法。
不能删除：达 humane endpoint 的退出可能与治疗和结果相关（informative missingness），静默删除引入系统偏倚；必须报告退出时间与原因，并按预设 censoring 规则处理。
各自的 baseline（V₀）：RTV=1 或 ΔV=0 为 stasis；RTV<1 或 ΔV<0 为 regression；两者都以研究起始测量为参照。
不能：治疗分配在动物层时，同一动物多个肿瘤不是独立 experimental unit，双侧肿瘤具有动物层相关性。
混杂药效解释：体重下降可能反映系统毒性、抑制进食与整体生长，制造“假药效”；若强 TGI 伴明显体重下降或低活动，需判断抑制是否部分来自毒性，并影响生存终点。

四、肿瘤体积测量

4.1 常见近似公式

皮下实体瘤常用：

V ≈ L × W² / 2

其中 L 为较长径、W 为与其垂直的较短径。该公式近似椭球，但不同机构可能使用不同系数或三径公式。必须在 protocol 和 report 中固定定义，不可中途变换。

4.2 教学计算

L=10 mm, W=8 mm：

V = 10 × 8² / 2 = 320 mm³

若 W 测成 9 mm：

V = 10 × 9² / 2 = 405 mm³

宽度仅差 1 mm，体积增加约 26.6%，因为 W 被平方。测量一致性非常关键。

4.3 测量风险

不规则、扁平、分叶或坏死肿瘤不符合椭球假设；
毛发、皮肤厚度和水肿；
卡尺夹压程度；
L/W 方向不一致；
observer 知道组别；
同日测量顺序和时间；
超大/溃疡肿瘤难以准确测量；
双侧肿瘤的动物层相关性。

措施：训练、盲法、重复测量规则、仪器检查、记录原始 L/W 而非只存计算体积、必要时影像正交。

五、四种基本表达

5.1 Absolute tumor volume

保留真实大小和 humane-endpoint 意义，但 baseline 差异会影响比较。

5.2 Change from baseline

ΔV = V_t − V_0

ΔV<0 表示相对研究起始发生 regression。

5.3 Relative tumor volume（RTV）

RTV = V_t / V_0

RTV=1 为 stasis；<1 为 regression；>1 为 growth。比值可能放大小 baseline 的测量误差。

5.4 Growth rate/model-based longitudinal measure

使用所有时间点估计 growth slope 或 treatment effect，可减少任意选一天的局限，但需要预设模型、处理非线性、相关性和退出。

六、必须同时看的图

6.1 Individual spider plot

每只动物一条曲线，用于识别：

responder/nonresponder；
regression 与 regrowth；
measurement jump；
early exit；
组内异质性。

6.2 Group summary curve

展示总体趋势，但需说明 mean/median、SD/SEM/CI、每个时间点 n 和退出。SEM 表示均值不确定性，不是个体变异范围。

6.3 Waterfall plot

常按最佳或指定时间点的相对变化展示。必须说明：

选择哪个时间点/最佳响应；
baseline；
退出和无可评估动物；
threshold。

6.4 Event-free survival plot

事件可定义为肿瘤达到某体积、倍增、死亡或其他预设标准。不同事件定义产生不同曲线，必须明确 censoring 规则。

七、T/C 与 TGI

7.1 Tumor volume T/C

一种常见形式：

T/C (%) = mean tumor volume_treated / mean tumor volume_control × 100%

它比较某时点组大小，但不直接反映相对 baseline 的 regression。

7.2 基于变化量的 TGI

一种常见形式：

TGI (%) = [1 − (T_t − T_0)/(C_t − C_0)] × 100%

其中 T_0/C_0 为治疗/对照组 baseline，T_t/C_t 为指定时点。

解释：

0%：治疗组增长与对照近似；
100%：治疗组平均 stasis（T_t≈T_0）；
100%：治疗组平均 regression；
<0%：治疗组增长更快。

但若 control growth 很小，分母接近零，TGI 会不稳定。

7.3 公式不可互换

有些报告用 RTV T/C、median、geometric mean 或其他定义。必须给公式、指定日期、纳入动物和缺失处理，不能只写“按照标准 TGI”。

八、Response、regression 与 durability

项目可预设：

stable disease/tumor stasis；
partial regression/response；
complete regression/response；
time to response；
duration of response；
regrowth after treatment stop；
event-free survival。

不同研究体系阈值不同，应遵循预设、适用的共识或项目标准。不能把组均值低于 baseline 称为每个动物 complete response。

NCI PDXNet 推荐用至少两类互补指标：一类比较 on-treatment 与 baseline（说明 regression/stabilization），另一类与 control 或 event time 比较。

九、Attrition、censoring 与 informative missingness

9.1 为什么不能静默删除

动物退出可能因为：

tumor burden；
treatment toxicity；
非相关疾病/技术事件；
measurement unavailable；
humane endpoint。

这些原因与 treatment/outcome 相关时是 informative missingness。只展示仍在研究的动物会产生 survivor bias。

9.2 报告最低要求

每组起始和各时点 n；
每只退出时间与原因；
primary analysis 如何纳入/删失；
sensitivity analysis；
event endpoint 与 tumor plot 的对应；
未测值不以零或随意 last observation 填充。

十、Tolerability 联读

至少并排展示：

individual body-weight % change；
clinical observations；
dose interruptions；
death/necropsy；
必要的 laboratory markers；
exposure。

若强 TGI 只出现在明显体重下降/低活动的组，需判断肿瘤抑制是否部分来自系统毒性或整体生长受抑。

十一、计算案例

Baseline：治疗组 T0=100 mm³，对照组 C0=110 mm³。

Day 21：治疗组 Tt=90 mm³，对照组 Ct=510 mm³。

TGI = [1 − (90−100)/(510−110)] ×100%
    = [1 − (−10/400)] ×100%
    = 102.5%

解释：治疗组平均相对 baseline 略有 regression，因此 TGI 略高于 100%。它不意味着每只动物都 regression 102.5%，也不是“杀死 102.5% 肿瘤”。

十二、报告审查清单

十三、综合案例

候选组 Day 28 mean tumor volume 为 vehicle 的 20%，p<0.01；但 vehicle 10 只中只有 4 只仍在 Day 28，其余因肿瘤过大退出；候选组 2 只因体重下降退出且未计入均值；无 individual plot。

参考分析

Day 28 均值比较受双向 informative attrition 严重影响，不能独立支持强药效。需查看所有 individual curves、退出原因、预设 event endpoint、body weight 和分析规则；可在所有动物仍可评估的较早时点比较，并使用 event-free/纵向方法。候选毒性退出必须保留在耐受和 sensitivity interpretation 中。

十四、决策错在哪里：一份（虚构的）评审纪要

以下纪要为教学合成的典型错误示范。先自己挑错（至少 5 处），再对照参考清单。

药效评审纪要（节选）：候选 Z 在 CDX 模型 Day 21 TGI 达 100%，宣布完全缓解（CR）。Z 组 8 只动物平均体重下降 15%，但肿瘤数据很好，建议维持现剂量。对照组均值从 150 mm³ 涨到 300 mm³，Z 组从 165 mm³ 回落到 40 mm³，两组基线略有差异但不影响结论。Z 组 2 只动物在第三周因肿瘤溃烂退出，均值已按剩余 6 只重新计算。waterfall 图显示全部动物均为负值，证明所有个体都回缩。结论：Z 体内药效优异，建议直接进入 PDX 验证并申报候选。

参考错误清单

#	纪要中的错误	为什么错	替代做法
1	TGI 100% = CR	TGI 是组均值相对变化的描述；100% 只说明均值不再增长，不是个体完全缓解（本周 §七、§八）	用 response 分类（如 WHO/RECIST 类标准）在个体水平定义 CR
2	体重下降 15% 被无视	体重下降超阈值是耐受性红旗，毒性可同时抑制进食与肿瘤生长，制造"假药效"（本周 §十）	触发方案预设的剂量暂停/安乐死规则；药效结论必须与耐受性联报
3	基线 165 vs 150 mm³ "不影响结论"	基线不平衡直接进入 TGI/变化量公式，9% 起点差可放大为终点显著差（本周 §四）	随机分层分组 + 基线作为协变量或按 RTV 归一
4	退出动物重算均值	溃烂退出可能与药效/毒性相关（informative censoring），删除即引入系统偏倚（本周 §九）	逐只记录退出原因，采用 event endpoint 或 sensitivity 分析
5	"waterfall 全负 = 全部回缩"无时间点定义	回缩必须声明测量时点与是否持续；单时点负值不排除 regrowth（本周 §八）	报告回缩持续时间与 response durability
6	跳过个体曲线	无 spider plot 的均值结论无法排除"少数深回缩+多数进展"（本周 §六）	必附 individual curves
7	单模型单次研究 → "申报候选"	单次 CDX 研究不可支撑 nomination 决策；缺 PK 配套时连"暴露足够"都无法确认（W17/W18）	至少两个模型/两次独立研究 + PK 配套，预定义成功标准

替代决策路径：暂停"CR"表述；调出个体曲线与退出记录重做 sensitivity 分析；体重超标动物按方案处理并复核剂量窗；基线差异用 RTV 重新表达；补充 satellite PK 确认暴露；在 target-low 模型重复后再讨论 nomination。

十五、闭卷验收

常见体积公式？
W 误差为何重要？
RTV=1 表示？
TGI 100% 表示？
TGI>100% 可能吗？
SEM 表示个体变异吗？
为什么看 individual？
event endpoint 要定义什么？
attrition 为何可能有偏？
PDXNet 为什么建议两类指标？

闭卷验收参考答案（先闭卷作答，再展开核对）

L×W²/2：L 为较长径、W 为与其垂直的较短径的椭球近似；不同机构可能使用不同系数或三径公式，必须在方案与报告中固定。
W 被平方：宽度以平方进入公式，W 仅差 1 mm 即可使体积从 320 增至 405 mm³（约 +26.6%），因此测量方向、卡尺压力与一致性至关重要。
相对 baseline 的 stasis：RTV=V_t/V_0=1 表示肿瘤与研究开始时大小相同；<1 为 regression，>1 为 growth。
治疗组平均不增长：按变化量公式 TGI=100% 只说明治疗组均值停在基线水平（T_t≈T_0），不是清除全部肿瘤，更不是每只动物 complete response。
可能：TGI>100% 提示治疗组平均相对 baseline 回缩（regression），如教学案例的 102.5%；但需注意若 control growth 很小、分母接近零，TGI 会不稳定。
不是：SEM 反映均值的不确定性，随 n 增大而缩小；个体变异范围应看 SD、CI 或 individual plots。
识别异质与退出：individual spider plot 能发现 responder/nonresponder、regrowth、measurement jump 和 early exit，这些信息在组均值曲线中被平均掉。
事件、起点与 censoring：需预设事件定义（达到某体积、倍增、死亡或其他标准）、时间起点和删失规则；不同事件定义产生不同曲线，必须明确。
informative missingness：退出原因（tumor burden、治疗毒性、非相关疾病、技术事件）与治疗和结果相关时，只展示仍在研究的动物会产生 survivor bias。
互补的两类证据：一类比较 on-treatment 与 baseline（说明 regression/stabilization），另一类与 control 或 event time 比较；两类结合才能同时说明“肿瘤被控制”和“优于对照”。

十六、本周最终交付物

用一套原始数据制作四图一表：individual spider、group summary、waterfall、event-free curve，以及 T/C/TGI/response/attrition 定义表；附一页解释边界。