第 23 周学习包：候选选择决策模拟
本周核心问题
A 的 affinity/potency 更好，B 的表达、选择性和 PK 更好：怎样在不被单一“明星指标”绑架的情况下做出可解释、可复盘的候选选择？
一、学习目标
完成本周后，应能够：
- 从 target product profile 和临床机制反推候选标准；
- 区分 minimum gate、trade-off criterion、veto risk 和 information gap；
- 建立 potency、selectivity、developability、PK、efficacy 和 safety evidence matrix；
- 使用权重与 sensitivity analysis，而不让加权分数掩盖致命风险；
- 区分 evidence strength、effect size 和 uncertainty；
- 识别样品/assay/model 不可比导致的假排名；
- 选择 value-of-information 最高的补实验；
- 主持一次 60 分钟 candidate nomination meeting。
二、学习时间安排
标准版：4 小时
| 学习块 | 时间 | 任务 | 产出 |
|---|---|---|---|
| 诊断 | 15 min | 10 题 | 盲点清单 |
| 决策框架 | 55 min | gates/criteria/uncertainty | scorecard |
| 数据包审查 | 60 min | A vs B | evidence matrix |
| 补实验选择 | 45 min | value of information | experiment ranking |
| 模拟会议 | 45 min | roles/debate/decision | minutes |
| 验收 | 20 min | 闭卷 | 得分 |
深入版：6 小时
- 将一个历史项目用本框架回顾，检查 hindsight bias 45 分钟；
- 对权重和缺失数据做 sensitivity analysis 45 分钟；
- 邀请细胞、DMPK、CMC/in vivo 同事进行 60 分钟模拟；
- 写一页 pre-read 和一页 decision record 30 分钟。
三、课前诊断
- Affinity 最好是否应自动胜出？
- 所有指标归一化加权后总分最高是否足以 nomination？
- 缺失数据可以按中间分填吗？
- Potency 与 PK 能否相互补偿？
- 高表达是否能抵消 target-negative killing？
- 两个候选来自不同样品批次时可直接比较吗？
- 一个 p<0.05 的小鼠结果比重复方向一致但 p>0.05 更可靠吗？
- 补实验应优先做最容易的还是最能改变决策的？
- 会议中“暂不决策”何时合理？
- Decision record 为什么要写反方证据？
四、从 Target Product Profile 反推
候选标准应服务于预期用途。例如实体瘤 TCE 可能强调：
- clinically relevant target-low killing；
- target-negative safety window；
- controlled cytokine at matched killing；
- 足够的 exposure 与 tumor penetration；
- 可生产、正确装配与高浓度稳定性；
- 适合给药频次；
- 与正常组织表达/风险假设相容。
若目标是血液瘤、ADC、阻断 mAb 或长效替代蛋白，权重会改变。不要先看谁数据漂亮再写标准。
五、四类决策字段
5.1 Minimum gates
不满足则不能在当前阶段推进，例如：
- 身份/正确装配可确认；
- 主要机制活性；
- target-negative 基本选择性；
- 样品质量足以解释；
- 无已知不可接受的 sequence liability（按项目标准）。
5.2 Trade-off criteria
可以权衡：potency、表达、稳定性、PK、dose frequency、成本等。
5.3 Veto risks
即使总分高也可能阻止推进：
- 不可解释的非靶 activation；
- 无法正确装配或活性物种无法规模制备；
- 与临床相关组织的明确高风险交叉反应；
- 关键机制在相关物种/模型完全不可评价且无替代路径；
- 严重、重复的 molecule-intrinsic fast clearance。
5.4 Information gaps
未测不是“中等”。应标记 uncertainty，并评估其可能改变排名的程度。
六、Evidence matrix
| 维度 | 指标 | A | B | 可比性 | 证据强度 | 不确定性 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Identity/QC | correct assembly/monomer | |||||
| Binding | KD/kinetics/cell binding | |||||
| Function | target-low killing/Emax | |||||
| Selectivity | target-neg/cytokine | |||||
| Expression | titer/recovery/yield | |||||
| Developability | aggregation/polyspecificity/viscosity | |||||
| PK | CL/AUC/F/ADA | |||||
| PKPD | RO/PD/exposure coverage | |||||
| Efficacy | individual response/exposure | |||||
| Translation | model/species/human tissue |
“证据强度”应考虑独立批次、正交方法、样本质量、assay validation 和模型相关性。
七、加权评分如何正确使用
7.1 基本方法
weighted score = Σ(weight_i × score_i)用途是暴露团队偏好、比较情景和识别冲突，不是制造客观真理。
7.2 五条护栏
- 先过 minimum gates 和 veto，再计算分数；
- 权重在看最终排名前定义；
- missing 单独处理，不自动填中值；
- 分数附证据强度和 uncertainty；
- 改变权重/假设做 sensitivity analysis。
若候选选择对小幅权重变化极敏感，结论不稳，说明需要补关键数据或明确战略偏好。
八、Value of Information（VoI）
补实验优先级不是“最科学”或“最完整”，而是：
能否改变候选选择
× 结果区分度
× 成功概率
÷ 时间、样品、成本和动物负担高 VoI 实验的特征：
- 针对排名反转的关键不确定性；
- 结果 A/B 明确导向不同决策；
- 方法成熟、周期与样品可接受；
- 不重复已有同一伪差；
- 能排除 veto risk。
九、教学数据包
两款 100 kDa TCE，数据均来自至少两批样品，除注明外同板/同 donor 比较：
| 维度 | 候选 A | 候选 B |
|---|---|---|
| Target arm KD | 0.2 nM | 1.0 nM |
| Target-high killing EC50 | 5 pM | 18 pM |
| Target-low killing EC50 | 450 pM | 90 pM |
| Target-low Emax | 65% | 88% |
| Target-negative killing Emax | 12% | 2% |
| IFN-γ at matched 80% killing | 高 | 中 |
| Transient titer | 35 mg/L | 180 mg/L |
| Final recovery | 28% | 68% |
| SEC monomer after one freeze–thaw | 91% | 98% |
| Polyspecificity | 高 | 低 |
| Mouse IV CL（无 target cross-reactivity） | 24 mL/day/kg | 6 mL/day/kg |
| Humanized target-high efficacy | regression | regression |
| Humanized target-low efficacy | 未测 | stasis/regression mix |
| ADA | 阴性 | 阴性 |
9.1 初步决策
B 更符合整体候选特征：在 target-low 情境 potency/Emax 更好、非靶窗口更宽、matched killing cytokine 更低、表达/回收/单体/非特异和 PK 更优。A 的高 affinity 和 target-high EC50 未转化为更好的相关条件表现。
9.2 仍需补的数据
在 nomination 前按项目风险考虑：
- B 的多 donor target-low killing/cytokine 复现；
- B 的 repeat-dose PK/ADA 和 tumor RO/PD；
- 正常组织/低靶安全相关 assay；
- B 的高浓度制剂与更完整 developability；
- A 的工程 rescue 是否能降低 polyspecificity（若保留 backup）。
不建议仅为了“公平”把所有未测项都补齐；重点是 B 的 veto risks 与 A 是否存在可快速 rescue 的差异。
十、模拟会议角色
| 角色 | 必须回答 |
|---|---|
| Project lead | 当前 decision 和时间窗口是什么？ |
| CADD/AIDD lead | 设计假设、结构风险和 rescue 路径？ |
| Cell pharmacology | potency/selectivity 是否可比、assay variance？ |
| Protein/CMC | 表达、装配、稳定性和 scale risk？ |
| DMPK/Bioanalysis | PK 差异是否可信、机制是什么？ |
| In vivo | 模型相关性、exposure 和个体反应？ |
| Safety/translational | 哪些是 veto risk、物种/组织缺口？ |
| Independent challenger | 哪个结论最依赖未经验证的假设？ |
十一、60 分钟会议议程
- 0–5 min：decision、TPP 和预设 gates；
- 5–15 min：样品/QC/assay/model 可比性；
- 15–30 min：evidence matrix，只讲区分项；
- 30–40 min：veto risks 与 uncertainty；
- 40–50 min：A、B、backup/hold/stop 选项；
- 50–57 min：decision 与补实验；
- 57–60 min：owner、deadline、触发条件和记录。
十二、Decision record 模板
Decision date / participants：
Decision question：
TPP-critical criteria：
Selected candidate / backup：
Top five supporting facts：
Strongest contrary evidence：
Unresolved veto risks：
Assumptions accepted：
Required pre-nomination actions：
Experiments explicitly not required and why：
Revisit triggers：
Data/manifest links：十三、闭卷验收与答案
- 先 score 还是先 gate？——先 gates/veto。
- Missing 可填中值吗？——不应自动填，需作为不确定性。
- Affinity 与 target-low potency 谁更接近目标？——依 TPP；实体瘤 TCE 常更重相关 target-low function。
- 总分能抵消非靶 killing 吗？——veto 风险不能简单被平均。
- Evidence strength 看什么？——批次、正交、QC、方法和模型相关性。
- 权重何时定义？——看排名前。
- Sensitivity analysis 用途？——判断结论对权重/假设是否稳健。
- VoI 核心？——实验结果能否高概率改变决策、相对成本时间。
- 为什么设 challenger？——显式挑战共同假设和 confirmation bias。
- Decision record 为什么写反证？——便于透明复盘和设置 revisit trigger。
十四、本周最终交付物
完成一次候选选择模拟，提交：一页 pre-read、evidence matrix、weighted sensitivity、会议纪要和 decision record。口头汇报 15 分钟，答辩 15 分钟。